В какое время суток целесообразно назначать статины?

По данным эпидемиологических исследований установлена связь уровня холестерина и риска сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушения липидного обмена сами по себе, а также в сочетании с другими факторами риска развития заболеваний ССС могут приводить к развитию атеросклероза, и повышают риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

К дислипидемиям относится широкий спектр нарушений, часть из которых играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Оценка показателей липидного обмена после достижения возраста 40 лет — показана мужчинам, а в возрасте 50 лет — вне зависимости от пола; пациентам с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также, состояниями, которые сочетаются с повышенным риском их развития:

• хронические аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, системная красная волчанка и псориаз;
• гипертония при беременности у женщин;
• эректильная дисфункция у мужчин;
• хроническая болезнь почек;
• сахарный диабет 1 и 2 типа;
• семейный анамнез раннего развития ИБС;
• лечение ВИЧ;

Развитие дислипидемий может быть обусловлено другими заболеваниями (вторичные дислипидемии) или сочетанием наследственной предрасположенности и неблагоприятных факторов окружающей среды (погрешности в диете и малоподвижный образ жизни). Наибольшее внимание уделяется повышению уровня общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеидов низкой плотности ХС-ЛПНП.

Липостатическая (направленная на снижение уровня холестерина и его производных) терапия рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (смерть, инсульт, инфаркт). Лекарственная терапия и изменения образа жизни могут повлиять на величину показателей липидного спектра. При этом эффект немедикаментозных профилактических мер считается недостаточным [].

Статины оказывают наиболее выраженное действие на липидный спектр. Другие стратегии коррекции дислипидемии (приём фибратов, секвестрантов желчных кислот, диета) не снижают сердечно-сосудистого риска. Их использование показано только при непереносимости статинов [,].

Использование статинов достоверно снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Длительный опыт использования подтверждает хорошую переносимость и высокую безопасность этого класса препаратов.

Таблица 1 Эффекты различных липостатических препаратов на показатели холестеринового обмена

Класс лекарственных препаратов	ХС-ЛПНП	ХС-ЛПВП	Триглицериды
Секвестранты желчных кислот	↓ 15 — 30 %	0 — лёгкое повышение	Без изменений1
Никотиновая кислота	↓ 10 — 25 %	↑ 15 — 35 %	↓ 25 — 30 %
Ингибиторы ГМГ КоА редуктазы	↓ 20 — 60 %	↑ 5 — 10 %	↓ 10 — 33 %
Гемфиброзил	↓ 10 — 15 %	↑ 5 — 20 %2	↓ 35 — 50 %
Фенофибрат (микроионизированная форма)	↓ 6 — 20 %	↑ 5 — 20 %	↓ 41 — 53 %
Ингибиторы всасывания холестерина	↓ 17 %	↑ 1 %	↓ 7 — 8 %
Неомицин	↓ 20 — 25 %	Без изменений	Без изменений
Омега-3-ненасыщенные жирные кислоты	↑ 4 — 49 %	↑ 5 — 9 %	↓ 23 — 45 %

Широкое использование препаратов этой группы для первичной и вторичной профилактики отражается в рекомендациях современных руководств. Статины как в США, так и в Европе входят в число наиболее продаваемых препаратов.

Коррекция дислипидемии при помощи статинов преследует цель — снижение общего сердечно-сосудистого риска конкретного пациента. В связи с этим, как в американском, так и в европейском соответствующих руководствах обозначается дифференцированный подход к определению дозы препаратов и целевых значений показателей липидного спектра.

Схема 1 Определение дозы статинов в зависимости от набора факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (АКК/ААС, 2013).

Высокая доза статинов обеспечивает снижение уровня ЛПНП ≥50%

Схема 2 Шкала SCORE

Таблица 2 Различные стратегии вмешательства в зависимости от общего риска развития сердечно-сосудистой патологии и уровня холестерина ЛПНП*

Уровень холестерина ЛПНП (ммоль/л)
Общий риск развития ССЗ (SCORE), %	<1,8</td>	1,8 до <2,6</td>	2,6 до <4,0</td>	1,8 до <4,6</td>	≥4,9
<1</td>	Вмешательство в липидный обмен не требуется	Вмешательство в липидный обмен не требуется	Вмешательство в липидный обмен не требуется	Вмешательство в липидный обмен не требуется	Изменение образа жизни, при необходимости — лекарственная терапия
Класс a/Уровень b	I/С	I/С	I/С	I/С	IIa/A
≥1 до <5</td>	Вмешательство в липидный обмен не требуется	Вмешательство в липидный обмен не требуется	Изменение образа жизни, при необходимости — лекарственная терапия	Изменение образа жизни, при необходимости — лекарственная терапия	Изменение образа жизни, при необходимости — лекарственная терапия
Классa/Уровеньb	I/С	I/С	IIa/A	IIa/A	I/A
≥5 до <10 или высокий риск</td>	Вмешательство в липидный обмен не требуется	Изменение образа жизни, при необходимости — лекарственная терапия	Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии	Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии	Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии
Класс a/Уровень b	IIa/A	IIa/A	IIa/A	I/A	I/A
≥10 или очень высокий риск	Изменение образа жизни, при необходимости — лекарственная терапия	Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии	Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии	Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии	Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии
Класс a/Уровень b	IIa/A	IIa/A	I/A	I/A	I/A

* Руководство EOK/EOA по диагностике и лечению дислипидемий (2016)

Таблица 3 Сходства и различия в лекарственной терапии между рекомендациями ЕОА/ЕОК по терапии дислипидемий от 2011 года и рекомендациями АКК/ААС по снижению уровня холестерина в крови для уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза от 2013 года.

ЕОА/ЕОК, 2011	АКК/ААС, 2013
Вторичная профилактика	Целевой уровень ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л, или по крайней мере снижение на 50 %.Если цель не может быть достигнута при помощистатинов, следует рассмотретькомбинированную терапию.</td>	Высокая интенсивность терапии статинами. Если 50 %-ное снижение не достигается, следует рассмотретьвозможностькомбинированнойтерапии.
Непереносимость статинов при вторичной профилактике	Уменьшить дозу статина, рассмотреть возможность комбинированной терапии	Терапия статинами в умеренной или низкой дозе, рассмотреть возможность комбинированной терапии
Первичная профилактика, ЛПНП >4,9 ммоль/л	Целевой уровень ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л. Если целевой уровень не достигается, максимальное снижение ХС-ЛПНП с использованием комбинации существующих препаратов в переносимых дозах.</td>	Терапия статинами в высокой дозе, направленная на достижение как минимум 50% снижения ХС ЛПНП. Если снижение на 50% не достигается, рассмотреть возможность дополнительной терапии.
Первичная профилактика при сахарном диабете	Сахарный диабет в сочетании с другими факторами риска или поражением органов-мишеней:целевой уровень ХС ЛПНП ≤ 1,8 ммоль/л, или по крайней мере 50 % снижение. Неосложненный сахарныйдиабет: целевой уровень ЛПНП < 2,5 ммоль/л	Сахарный диабет с высоким риском:Высокая доза статинов.Диабет с низким риском: умеренная доза статинов.
Первичная профилактика у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений	SCORE ≥ 5% риск смертельногосердечно- сосудистого заболевания:целевой уровень < 2,5ммоль/л	Суммарный риск сердечно-сосудистыхсобытий > 7,5%: терапия статинами в умеренной или высокой дозе.Риск сердечно-сосудистого события5-7,5%: терапия статинами в умеренной дозе.

Состояния, при которых пациенты получают лечение, соответствующее вторичной профилактике

Ишемическая болезнь сердца

• Инфаркт миокарда
• Стенокардия
• Реваскуляризирующие операции на коронарных артериях

Цереброваскулярные заболевания

• Инсульт
• Транзиторная ишемическая атака

Заболевания периферических артерий

Множественные факторы риска с общим 10-ти летним риском развития сердечно-сосудистого заболевания >20%

Хроническая болезнь почек с СКФ <45 мл>

©2016 UpToDate®

Что такое статины

Большое количество холестерина в организме человека приводит к тому, что он начинает оседать на стенках сосудов, формируя бляшки, препятствующие кровотоку. Бляшка, присоединившаяся к тромбу, может закупорить сосуд. Это, в свою очередь, может привести к плачевным последствиям: начиная от инфаркта и заканчивая некрозом нижних конечностей. Но не весь холестерин – “плохой”. Холестерин играет важную роль в правильном функционировании организма, в его задачи входит:

• Активация обменных процессов;
• Участие в выработке желчной кислоты;
• Защита клеток организма от влияния внешних раздражителей.

И поэтому, когда в нашем организме становится слишком много ЛПНП (липопротеин низкой плотности или же “плохой” холестерин) и слишком мало ЛПВП (липопротеин высокой плотности или же “хороший” холестерин), начинаются проблемы. Чтобы их предотвратить и были придуманы статины.

Статины приостанавливают выработку фермента, отвечающего за формирование холестерина. Кроме того, эти лекарственные препараты разжижают кровь и восстанавливают повреждённые стенки сосудов.

Минусы

Но есть и нерешенные вопросы в лечении статинами. Так от 40 до 75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1-2 лет после начала лечения. Причинами этого пациенты называют: опасение развития нежелательных эффектов из инструкции к препарату (46%), неверие в то, что лекарство продлевает жизнь (29,4%), прием большого количества других таблеток (27,6%), забывчивость (26,5%), плохой контроль уровня ХС крови на фоне приема лекарства (18,8%), отмену препарата нелечащим врачом (13,5%). При этом реальное развитие нежелательных эффектов на терапии статинами наблюдалось только у 11,7% пациентов, причем их проявления были легкой и умеренной степени выраженности.

Мышечные симптомы

Частота развития симптомов поражения мышц составляет 7-29% по разным данным. К ним относят:

• мышечную боль;
• мышечную слабость;
• мышечное воспаление, устанавливаемое на основании исследования образца мышечной ткани и/или по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ);
• мионекроз — мышечное повреждение, определяемое по значительному повышению уровня креатинкиназы (КК) сыворотки крови;
• рабдомиолиз — разрушение мышечной ткани с острым повреждением почек с повышением креатинина сыворотки;
• аутоиммунная миопатия — редкое осложнение, сопровождающееся тяжелым поражением мышц даже после отмены препарата;

Причины этого изучены недостаточно. По одной версии происходит снижение коэнзима Q10 в мышечной ткани и снижение уровня витамина D. Затрагивается работа митохондрий.

Мышечные симптомы встречаются в 7-29%.

Симптомы, как правило, появляются в обеих руках или ногах. Срок появления около 4-6 недель после начала приема статинов. Иногда при болезнях суставов, связок происходит усиление боли. Возможно, этому способствует мышечная слабость. Необычно, но физически активные люди чаще страдают от мышечных симптомов.Так в одном из исследований указывалось, что спортсмены хуже переносят липидснижающую терапию.

По данным исследований, эти симптомы встречаются редко. Но в сами исследования часто не допускаются пациенты старшего возраста, с нарушениями функции печени и почек, принимающие определенные лекарственные препараты, то есть нельзя сказать, что это обычный пожилой человек с «букетом болезней».

Сахарный диабет и инсулинорезистентность

Установлено, что длительный прием статинов при определенных факторах может способствовать развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Об этом говорят не только данные исследований, но и национальные рекомендации некоторых стран.

Факторами риска развития СД при приеме липидоснижающих препаратов могут стать:

• высокий индекс массы тела (ИМТ);
• пожилой возраст;
• сердечная недостаточность;
• перенесенный инфаркт миокарда в последние полгода и высокий кардиоваскулярный риск;
• семейная предрасположенность к СД 2 типа;
• азиатская раса;
• курение, злоупотребление алкоголем.

Воздействие на печень

При приеме статинов для снижения негативного влияния на печень необходимо исключить прием:

• алкоголя;
• лекарственных препаратов, обмен которых в печени идет по таким же путям (например, амиодарон, сульфаниламиды, метилдофа, циклоспорин).

Статины могут негативно влиять на поврежденную печень.

Не следует их назначать при активном вирусном гепатите, пока показатели печени не вернутся к норме.

Взаимодействие с лекарствами

Статины обладают множественным эффектом. Это происходит из-за того, что они действуют не изолированно, а затрагивают многие химические реакции в организме. Особенно это важно у пациентов принимающих множество лекарственных препаратов по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Кому назначают статины

Так как статины снижают уровень холестерина, их назначают следующим категориям больных:

• Людям с высоким содержанием холестерина в крови;
• Людям, перенёсшим инфаркт;
• Людям, страдающим ИБС;
• Лицам, с гипертонической болезнью;
• Больным с ожирением, сахарным диабетом;
• Людям с наследственной предрасположенностью;
• Больным с острым коронарным синдромом

Опыт выступлений с докладами, посвященными использованию одного из наиболее широкоприменяемых на сегодняшний день (и первого по объемам продаж) классов лекарственных средств – статинов, дал автору возможность оценить набор вопросов, которые в том или ином виде задаются в самых разных аудиториях. Настоящая работа – попытка сформулировать ответы на наиболее частые из них.

К какому классу препаратов относятся статины?

Ответ на этот вопрос кажется очевидным. Девять из десяти врачей немедленно ответят, что статины – это холестеринснижающие средства. Несколько меньшее их число, но также весьма значительное вспомнит, что статины ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, превращающий ацетил-КоА в мевалоновую кислоту – вещество, из которого через ряд превращений и образуется холестерин. Этот процесс идет внутри клеток, наиболее активно – в гепатоцитах. Следствием ингибирования внутриклеточного синтеза холестерина является снижение его уровня в клетке. Потребность в нем клетка удовлетворяет за счет увеличения захвата холестерина из крови, где его концентрация, соответственно, снижается. Суть вопроса, однако, не в этом. Существует значительное количество других гиполипидемических лекарств, применение которых, тем не менее, не приводит к увеличению продолжительности жизни больных группы высокого риска. Статины отличаются тем, что снижают риск неблагоприятных исходов атеросклероза. С этой точки зрения показанием для назначения статина является не уровень липидов, а уровень риска.

Это ключевое различие между статинами и другими средствами, корректирующими липидный обмен, дает иногда основание рассматривать статины как отдельный класс лекарств.

Все же для удобства статины чаще всего называют липидснижающими средствами.

Надо ли назначать статины при нормальном уровне липидов и до какого уровня липиды следует снижать?

Назначение статинов, по современным представлениям, показано тем больным, у которых имеется повышенный риск развития неблагоприятных исходов атеросклероза. Статины высокодостоверно и существенно уменьшают этот риск. При этом уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) совсем не обязательно должен быть повышенным. Или, другими словами, при более высоком риске к уровню ЛПНП предъявляются более жесткие требования.

В разных странах к этой проблеме относятся по-разному. Так, в США сегодня преобладает тактика более агрессивного снижения уровня ЛПНП. В группах высокого риска (риск смерти от осложнений ИБС > 20 % за 10 лет), по мнению американских экспертов, следует добиваться уровня ЛПНП

В европейских рекомендациях 2003 г., на основе которых составлены и отечественные, вышедшие в 2004 г., используется несколько другой подход. Риск оценивается в отношении не только осложнений ИБС, но и других осложнений атеросклероза, прежде всего цереброваскулярных эпизодов.

В этих рекомендациях говорится, что нормальные значения общего холестерина составляют 5 ммоль/л, холестерина ЛПНП – 3 ммоль/л. В том случае, если риск, определенный по таблицам (см. рисунок) или специальному калькулятору меньше 5 % за 10 лет, обследуемому рекомендуют изменить образ жизни. Если же риск выше, принимается решение о медикаментозном вмешательстве (прежде всего рассматривается вопрос о назначении статинов).

Если уже имеются признаки атеросклероза или есть сахарный диабет, нормальным считается уровень общего холестерина ниже 4,5 ммоль/л и уровень холестерина ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л. Для достижения этих целевых уровней у таких больных должны быть использованы статины.

Перед выпиской из стационара у больных с инфарктом миокарда уровень холестерина часто бывает нормальным. Надо ли назначать статины таким больным?

Эпизод обострения ИБС сопровождается колебаниями уровня холестерина. Это связано как с самим заболеванием, так и с применением некоторых лекарств (например, гепарина). Сегодня для определения “истинного” уровня липидов рекомендуется использовать данные, полученные при поступлении больного в стационар. Для этого определение уровня липидов крови включено в перечень обязательных лабораторных показателей, которые регистрируются у больного при госпитализации. К доинфарктному уровню липиды вернутся только месяца через три. В случае, когда данные о липидах при поступлении отсутствуют, статины должны назначаться по диагнозу в средних дозировках.

На фоне статина уровень липидов крови нормализовался – как долго больной должен продолжать принимать это лекарство?

Несмотря на очевидность ответа на этот вопрос, он возникает с завидной периодичностью.

Однако если отвечать на него точно, то опыт применения статинов в контролируемых исследованиях ограничен 3–5 годами. Затем после окончания исследования, как правило, больным рекомендуют продолжить прием препарата.

Самый длительный срок, в течение которого отслеживали судьбу больных, участвовавших в статиновом проекте, составляет 10 лет. Это больные из выборки исследования 4S – первого исследования, показавшего повышение выживаемости больных, леченных симвастатином. Результаты такого наблюдения свидетельствуют в пользу того, что продолжение терапии статинами в течение столь длительного времени не увеличивает количества побочных эффектов.

Различия же в частоте сердечно-сосудистых событий, достигнутые в ходе пятилетнего периода исследования, когда проходило сопоставление действия лекарства и плацебо, сохранялись и через пять лет после прекращения исследования, когда действующий препарат стало принимать большинство участников исследования.

Иными словами, ответ на этот вопрос может звучать следующим образом. При наличии показаний статины должны применяться длительно, по крайней мере до тех пор, пока в руках у врача не появится что-то более эффективное.

Можно ли назначать статины женщинам до менопаузы?

Да, можно, однако в том случае, когда риск развития неблагоприятных исходов атеросклероза делает необходимым такое назначение, следует обязательно предупредить женщину о необходимости адекватной контрацепции, т. к. беременным назначение статинов противопоказано.

Кормление грудью также является противопоказанием для назначения статинов.

До какого возраста следует назначать статины?

Как показывают результаты последних исследований, проведенных с участием пожилых пациентов, пожилой возраст – не основание для лишения таких больных статинов. Следует, однако, заметить, что с увеличением возраста эффективность статинов уменьшается, поскольку на первый план выходят другие ограничивающие жизнь больного состояния. В этом случае добавление статинов к большому перечню других лекарств может оказаться нецелесообразным. В любом случае решение принимается всегда индивидуально.

Можно ли давать статины детям?

Есть очень небольшое количество состояний наследственного характера, при которых допустимо назначение статинов детям. Однако решение по этому поводу должно приниматься только специалистами-липидологами.

Как использовать нелипидные эффекты статинов?

Выделение т. н. нелипидного (или плейотропного) действия у статинов весьма модно, но достаточно условно. Во-первых, это связано с механизмом действия этих лекарств. Блокада синтеза мевалоновой кислоты влияет на уровень всех продуктов, образующихся из этого предшественника. Поэтому очень сложно отделить один эффект от другого. Во-вторых, само липидное действие может формироваться не только за счет снижения уровня синтеза холестерина в печени, но и опосредованно, например через влияние на специальные ядерные рецепторы, регулирующие экспрессию очень большого количества генов.

Тем не менее к этим эффектам традиционно относят действие на функцию эндотелия, факторы гемостаза, тромбоциты. Описано достаточно мощное противовоспалительное действие этого класса лекарств и т. д.

Мы еще далеки от того, чтобы добавлять в связи с наличием этих эффектов отдельные показания для применения статинов, хотя у некоторых больных это дополнительное действие может быть использовано. Прежде всего это касается лиц, у которых кроме риска умереть от сердечно-сосудистого заболевания имеются некоторые заболевания, например ревматоидный артрит, течение которых статины могут улучшить.

Надо сказать, что многие эксперты считают и основное действие статинов – улучшение выживаемости в группе высокого риска – следствием скорее нелипидного действия. Так это или нет – покажут результаты дополнительных, проводимых в настоящее время исследований.

Как выбрать статин?

Группа статинов сегодня состоит из ряда лекарств, зарегистрированных в т. ч. и в нашей стране. Это ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин и розувастатин. Как видно, выбор есть. Однако зачастую на него влияет только один параметр – цена лечения. Такой подход, конечно, неверен. Хотя факт того, что все статины в той или иной степени снижают риск неблагоприятных исходов атеросклероза, не вызывает сомнений, однако строгие доказательства этому в больших многоцентровых исследованиях получены только для ловастатина, симвастатина, правастатина и аторвастатина. С флувастатином таких исследований не проводилось. Розувастатин – относительно молодой препарат, исследования с его применением еще не закончились.

Есть основания считать, что эффективность влияния статинов на выживаемость до определенной степени коррелирует с выраженностью их гиполипидемического действия. С этой точки зрения наименее эффективным является флувастатин, затем в порядке возрастания гиполипидемического эффекта идут правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин и наконец розувастатин.

Наибольшее количество исследований, не показавших достоверного снижения неблагоприятных исходов, было проведено с использованием правастатина. Лучше всего изучены два препарата из этой группы – симвастатин и аторвастатин. С использованием этих лекарств проведены исследования с участием самого большого числа больных.

Прямых сопоставлений статинов в исследованиях, изучающих риск неблагоприятных исходов, немного.

Закончившееся недавно исследование IDEAL (Incremental Decrease in Clinical Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering) было посвящено сопоставлению симвастатина и аторвастатина. В исследование вошли больные, по своим характеристикам очень похожие на тех, кто был включен в первый успешный статиновый проект – исследование 4S. Всего 8888 больных, перенесших инфаркт миокарда и отобранных для лечения статинами, были разделены на две группы – первая получала симвастатин (20 мг/сут, с увеличением дозировки до 40 мг, если уровень холестерина оставался выше 190 мг/дл), вторая – аторвастатин (80 мг/сут, при снижении уровня ЛПНП меньше 40 мг/дл доза снижалась до 40 мг/сут).

В результате почти пятилетнего периода наблюдения достоверной разницы в частоте первичной конечной точки (коронарная смерть + госпитализация по поводу инфаркта + успешная реанимация после остановки сердца) достичь так и не удалось. Не намного, но достоверно реже в группе аторвастатина развивался инфаркт миокарда. Смертность от ИБС в обеих группах была идентичной. Хотя неблагоприятые явления, которые могли бы быть следствием назначения статинов, в обеих группах регистрировались с одинаковой частотой, отменять лекарство приходилось чаще в аторвастатиновой группе. Частота миалгий и случаев повышения уровня ферментов печени также была большей на фоне приема аторвастатина.

Иными словами, применение высоких дозировок аторвастатина может иметь (хотя и небольшие) преимущества. Однако платой за эти преимущества является большее количество побочных эффектов.

Для нашей страны, где разница в стоимости 40 мг симвастатина и 80 мг аторвастатина остается существенной, заключение могло бы быть следующим. Симвастатин в дозе 20–40 мг должен быть назначен обязательно. В случае, когда не удается достичь целевого уровня ЛПНП, следует рассмотреть вопрос о назначении более агрессивного статина либо о комбинированной терапии.

Как выбрать дозу статина?

Выбор дозы статина – еще один камень преткновения. Традиция начинать лечение с микроскопических доз родилась в связи с бытовавшим в течение длительного времени убеждением консервативно настроенных врачей – лучше назначить хоть что-нибудь, чем ничего. Сегодня уже ясно: лечение статинами должно осуществляться с использованием дозировок, прошедших апробацию в больших клинических исследованиях. Для самых часто применяемых статинов эти дозы составляют: симвастатин – 20 и 40 мг/сут, аторвастатин 10–80 мг/сут.

Что делать, если статин не снижает липиды в достаточной мере?

Действительно, далеко не у всех больных удается достигнуть целевого уровня ЛПНП. Более того, с каждым годом целевые уровни ЛПНП все больше снижаются, т. е. число больных, у которых статины оказались недостаточно эффективны, нарастает. Выходов из этой ситуации предложено несколько. Во-первых, использование активных статинов в максимальных дозировках – аторвастатина в дозе 80 мг и розувастатина в дозах 20 и 40 мг. К сожалению, для статинов существует своеобразное “правило 6 %”. Согласно ему, удвоение дозировки статина приводит к увеличению его эффективности в отношении уровня ЛПНП всего на 6 %. Более того, при прямом сопоставлении действия разных дозировок статина на определенные конечные точки, как это было сделано в исследовании TNT (Treating to New Targets study), в котором сопоставили дозы аторвастатина 10 и 80 мг, различия в частоте конечных точек хоть и достигли достоверного уровня, но эта разница получилась чуть большей, чем 2 % (и это при восьмикратном увеличении дозы!).

Второй путь – комбинация с лекарством из другой группы. В этом направлении фармацевтические компании ведут активный поиск. Однако до клинического применения (кроме комбинации со “старыми” лекарствами – фибратами, никотиновой кислотой) дошел лишь один препарат – эзетимиб. Это лекарство, воздействуя на специфический переносчик холестерина в кишечной стенке, уменьшает его всасывание из просвета тонкой кишки и таким образом понижает его концентрацию в крови за счет блокады всасывания пищевого холестерина и холестерина желчи. Сам по себе эзетимиб обладает не слишком выраженным действием – снижает уровень холестерина ЛПНП примерно на 20 %. В то же время при добавлении к статину он обеспечивает мощный аддитивный эффект. Так, сочетание 10 мг любого из статинов и 10 мг эзетимиба эквивалентно назначению 80 мг статина, если эффект оценивать по действию на липиды. В отношении влияния этой комбинации на исходы заболевания данных пока нет.

О побочных эффектах статинов

Проблема минимизации побочных эффектов при лечении любым лекарством стоит достаточно остро. Однако для препаратов, применяющихся с целью снижения риска неблагоприятных исходов какого-либо заболевания в больших популяциях, эта проблема особенно актуальна. Иными словами, какова польза от лекарства для конкретного больного – неясно, поскольку эффекты проявляются лишь при анализе больших групп больных, зато вред наносится конкретному человеку.

Статины на сегодняшний день одни из самых часто применяемых препаратов. К счастью, частота развития побочных реакций на фоне их применения невысока.

Однако в последнее время проблема безопасности статинов стала все более активно использоваться в качестве инструмента в конкурентной борьбе производителей. В нашей стране этот подход приводит к противоположному эффекту. Услышав о побочном действии того или иного статина, многие врачи, не особенно задумываясь, вообще перестали назначать статины. Те же, кто в силу консерватизма и раньше их не назначал, получили в руки, как им кажется, очень важное оружие против препаратов этой группы.

То, что пафос большинства “борцов за безопасность” не связан с желанием добиться пользы для больных, ярко иллюстрирует факт, что в отсутствие спонсорской поддержки такого рода борьбы в нашей стране до сих пор применяется такой запрещенный в большинстве стран препарат, как метамизол, более известный под именем анальгин.

Все это, конечно, не исключает необходимости помнить о побочных явлениях.

Что делать при повышении уровня ферментов печени?

Повышение печеночных ферментов – наиболее частый побочный эффект статинов. Оно наблюдается в 0,5–2 % случаев и зависит от дозы препарата. В то же время другие признаки гепатотоксичности до настоящего времени на фоне статинов не регистрировались.

Хотя заболевания печени стоят в перечне противопоказаний к применению статинов, до сих пор не описаны случаи ухудшения течения этих заболеваний на фоне их назначения. У больных с гепатитом С и В, имеющих увеличенный уровень трансаминаз, назначение статинов не приводит к ухудшению течения заболевания. Лечение гиперлипидемии у больных с жировым гепатозом может даже уменьшить уровень трансаминаз в крови.

Тем не менее общепринятой практикой является уменьшение дозы препарата при увеличении уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормального значения. Если в исходном анализе крови отмечается такое увеличение, следует начинать с меньших доз и более часто контролировать уровень ферментов. Иногда к нормализации уровня печеночных ферментов приводит смена препарата.

Что такое статиновая миопатия и статиновый рабдомиолиз?

Один из наиболее часто задаваемых вопросов в отношении статинов связан во многом с некоторой путаницей в понятиях. Вначале несколько определений:

Миопатия – общее название для любого заболевания мышц. Может быть врожденной и приобретенной, наблюдаться уже при рождении или проявляться в течение жизни.

Миалгия – боль или мышечная слабость, не сопровождающаяся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Синдром полностью проходит через 2–3 недели после отмены статинов.

Миозит – мышечные симптомы, сопровождающиеся повышением КФК.

Рабдомиолиз – мышечные симптомы, характеризующиеся значительным повышением уровня КФК (обычно более чем в 10 раз), возрастанием уровня креатинина крови. Обычно рабдомиолиз сопровождается появлением мочи коричневого цвета, миоглобинурией. Последняя вызывает острую почечную недостаточность и в значительных случаях влечет за собой гибель больного. Диагноз может быть подтвержден биопсией мышц.

На фоне статинов может встречаться весь спектр мышечных поражений – от миалгий до рабдомиолиза.

У каких больных следует ожидать побочных эффектов?

Миотоксическое действие статинов зависит от концентрации препарата в крови и связано с состояниями, ее повышающими.

Этими факторами являются возраст (особенно старше 80 лет, у женщин чаще, чем у мужчин), пониженное питание, сочетанные заболевания (например, почечная недостаточность, в особенности вследствие сахарного диабета, или печеночная недостаточность), полипрогмазия, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя и грейпфрутового сока.

Ряд лекарств существенно увеличивает риск осложнений. Это фибраты (в особенности гемфиброзил), никотиновая кислота, циклоспорин, противогрибковые препараты (азолы), антибиотики-макролиды, верапамил, амиодарон.

Теоретически определенные особенности отдельных статинов также могут иметь значение. Это липофильность, степень связывания с белками плазмы крови, потенциальное взаимодействие с другими препаратами (особенно через систему цитохрома Р450 CYP3A4). В эксперименте наибольшим миотоксическим действием обладают липофильные статины.

Гидрофильные статины практически не могут проникать в клетки за счет пассивной диффузии. В то же время в гепатоциты они включаются за счет активного транспорта, например с помощью транспортирующего органические анионы полипептида С. В эксперименте липофильные статины – аторвастатин, симвастатин и ловастатин, в отличие от гидрофильного правастатина, больше повреждали мышечные клетки и вызывали большее увеличение уровня КФК.

Церивастатин – наиболее липофильный статин, и, возможно, именно этот факт обусловил большое количество случаев рабдомиолиза при его применении, повлекшее отзыв препарата с рынка и прекращение его производства.

Комбинация статинов с другими гиполипидемическими препаратами

Еще одна возможность для проявления неблагоприятных эффектов лечения – комбинированное применение статинов с другими лекарствами, обладающими гиполипидемическим действием. Широкое использование (особенно в западных странах) такой комбинации вытекает из современных представлений о необходимости интенсивного снижения уровня липидов. Сегодня, согласно некоторым рекомендациям, у больных с высоким риском осложнений атеросклероза ЛПНП снижать до уровня менее 1,8 ммоль/л. В этих рекомендациях прямо сказано, что для достижения такого уровня часто приходится применять комбинированную терапию. Для комбинированной терапии используется сочетание с никотиновой кислотой, ингибитором адсорбции холестерина в кишечнике эзетемибом. Комбинация статинов с никотиновой кислотой используется достаточно редко из-за большого количества побочных эффектов последней. Описаны лишь единичные случаи рабдомиолиза при использовании ее в сочетании с ловастатином.

Использование комбинации с эзетимибом пока не приводило к серьезным побочным эффектам.

Для дополнительного снижения уровня триглицеридов, в особенности у больных сахарным диабетом, часто используют комбинацию статинов и фибратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 CYP3A4.

Наиболее рискованным является сочетание статинов с гемфиброзилом. Именно сочетание церивастатина с гемфиброзилом стало причиной большого количества миотоксических побочных реакций. Гемфиброзил подвергается интенсивному глюкуронированию с помощью глюкуронилтрансферазы, в частности ее изоформ UGT1A1 и UGT1A3, которые также участвуют в глюкуронировании статинов. Глюкуронидация – основной способ для элиминации активных метаболитов статинов.

Другой фибрат – фенофибрат – взаимодействует с двумя другими изоферментами – UGT1A9 и UGT2B7, следовательно, потенциальный риск его взаимодействия со статинами ниже.

Следует иметь в виду, что частота осложнений все же весьма невелика, поэтому для запрета таких комбинаций пока нет оснований. Однако следует помнить о возможности описанного взаимодействия и более тщательно наблюдать за такими больными.

Что делать, если миотоксическое действие статинов обнаружено или подозревается?

Необходимые действия врача в этой ситуации суммированы в таблице.

Естественно, тема лечения больных атеросклерозом статинами столь обширна, что в рамках такой небольшой статьи невозможно ответить на все возникающие у врача вопросы. Более того, количество публикаций, касающихся этого класса лекарств, лавинообразно нарастает, а некоторые вопросы еще ждут своего решения.

Все же можно с некоторым удовлетворением констатировать, что в нашей стране число больных, принимающих статины, растет с каждым годом. Мы надеемся, что настоящая публикация поможет усилить эту тенденцию.

Противопоказания лечения статинами

• Проблемы с почками и печенью;
• Период вынашивания ребенка и грудного вскармливания;
• Восприимчивость к компонентам лекарства;

Немаловажную роль в практике применения статинов играет тот факт, что в России очень малый процент пациентов принимает лекарства после их назначения. Если в Америке лекарства принимает 95% больных, в Европе этот показатель достигает 55%, то у нас он составляет скромных 12%. Причин много это и страх и недоверие к медицине и привычка большинства россиян пускать все «на самотек».

Лекарственные травы

Для выведения «плохого» холестерина из организма используются следующие целебные растения:

• Бессмертник;
• Шалфей;
• Мелисса.

Из них готовят отвары и пьют их трижды в день. Рекомендуется ежедневно делать свежий отвар.

Прополис

Не только целебные травы используются в народной медицине для нормализации липидного обмена. Настойка прополиса является одним из самых эффективных природных средств.

Для ее приготовления возьмите 5 капель прополиса и растворите в стакане кипяченой воды комнатной температуры. Пить настойку следует с утра, за полчаса до приема пищи. Курс приема длится 3-4 месяца.

Статины – “за” и “против”

Даже спустя полвека после изобретения статинов, врачи продолжают спорить о плюсах и минусах приёма этих препаратов.

Преимущества применения статинов:

• Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 20%.
• У больных, принимавших статины, на 50% снижается риск развития инсульта и инфаркта.
• Новое поколение препаратов является абсолютно безопасным и редко приводит к развитию побочных эффектов.
• Широкий ассортимент выбора, лекарство никогда не бывает в дефиците.
• Способствуют расширению сосудов и снижению вязкости крови.
• Снижение агрегации тромбоцитов.

Побочные эффекты статинов

Статины обладают рядом побочных эффектов, но самые распространённые из них неопасны. Среди них: воспаление горла, головная боль, неприятные, тянущие ощущения в мышцах и озноб. Недавние исследования показывают, что приём статинов ускоряет старение организма, что приводит к потере энергичности и развитию слабости и усталости. Кроме того, к недостаткам этих препаратов можно отнести:

• Относительно высокая стоимость.
• Статины также снижают и выработку мевалоната, являющегося источником многих важных веществ, отвечающих за биологические функции в организме.
• Слишком низкий уровень холестерина опасен не менее, чем высокий. Чрезмерный приём статинов может привести к развитию онкологических заболеваний, анемии и проблемам с печенью.

Механизм действия

В настоящее время принято разделять липидные и нелипидные (плейотропные) механизмы действия статинов (Е.А. Коваль, 2007).

Основной липидный механизм действия статинов лежит в блокировании активности ключевого фермента – 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), который принимает участие в синтезе ХС в печени. Поскольку ХС является основным элементом внутриклеточного метаболизма, в случае его недостатка активно экспрессируются на поверхности клеток рецепторы к основной транспортной форме ХС – апоВ, в результате чего из крови захватывается основная транспортная форма ХС – ЛПНП и ЛПОНП, триглицериды (ТГ). На уровень ТГ в крови большое влияние оказывают липофильные статины, которые блокируют синтез ЛПОНП и включение в их состав белка апоВ.

Статины способны повышать уровень ХС ЛПВП, причем независимо от степени снижения в крови концентрации ХС ЛПНП. Таким образом, статины оказывают позитивное влияние на все звенья липидного обмена при атеросклерозе.

Более того, в многочисленных клинических исследованиях было установлено, что по крайней мере у пациентов из группы высокого риска снижение уровня ОХ и Х-ЛПНП связано со статистически и клинически значимым снижением риска смерти от сердечно-сосудистой патологии. Именно поэтому уровни ОХ и Х-ЛПНП остаются основными рекомендуемыми терапевтическими мишенями в данных рекомендациях

Мета-анализ 9 крупных исследований показал тесную корреляцию между снижением при помощи статинов уровня ХС ЛПНП и уменьшением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) в сонных артериях (снижение содержания ХС ЛПНП на каждые 10% ассоциируется с уменьшением толщины КИМ на 0,73% в год).

Механизм положительного влияния снижения уровня липидов не до конца понятен. Уменьшение выраженности атеросклеротического поражения отмечается лишь у небольшой доли пациентов, кроме того, для развития клинического эффекта липостатического действия препаратов требуется не менее шести (6-12) месяцев. В основе действия статинов могут лежать такие факторы, как стабилизация бляшки, уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции с уменьшением тромбогенности эпителия.

Обсуждается нейропротективный потенциал ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В экспериментальном исследовании была выявлена меньшая степень выраженности неврологических симптомов, если ИИ возникал на фоне лечения статинами.

Мифы о статинах:

Диета может заменить статины

Перерыв в приёме статинов не навредит

Статины провоцируют развитие сахарного диабета

Это утверждение верно лишь отчасти. Проведённые исследования показали, что среди почти 18 тысяч испытуемых, принимавших статины, сахарный диабет развился только у 275 человек. В то же время, у больных, принимавших плацебо, он развился в 220 случаях. Такой рост заболеваемости объясняется изначальной предрасположенностью к диабету у испытуемых.

Статины убивают печень

Статины замедляют работу одного из главных ферментов, участвующих в синтезе холестерина — ГМК-КоА-редуктазы. Это приводит к уменьшению синтеза холестерина в печени, но не вызывает токсического действия. При этом, статины являются сильнодействующими лекарствами, назначаемыми на длительный срок. Поэтому, если у вас есть заболевания печени, то к приёму статинов стоит подойти с осторожностью. Но и для таких больных фармацевты разработали специальные группы препаратов, снижающие риск возникновения осложнений. Также, больным с гепатозом печени, гепатитом и другими подобными заболеваниями при приёме статинов необходимо соблюдать диету с пониженным содержанием жиров животного происхождения.

Результаты

С 1986 по 2014 год были опубликованы 11 работ, которые соответствовали критериям включения в мета-анализ. В исследованиях оценивалось влияние терапии у 1034 пациентов, продолжительность исследований составляла от 4 до 12 недель. В лечении пациентов использовали 40 мг аторвастатина, от 2,5 до 20 мг симвастатина, 10 мг розувастатина, 20 мг ловастатина, 40 мг правастатина и 80 мг флувастатина.

• Не было найдено достоверных различий в уровне триглицеридов, общего холестерина и ЛПВП при назначении препаратов в утренние и вечерние часы. Однако вечернее назначение статина было ассоциировано с более благоприятным влиянием на показатель ЛПНП. Среднее различие составило: общий холестерин, 1.68 мг/дл (95% CI: -0.33-3.69; P=0.10), ЛПВП, 0.05 мг/дл (95% CI: -0.77-0.87; P=0.90), триглицериды, 1.66 мг/дл (95% CI: -2.68 to 5.99; P=0.45), ЛПНП, 3.24 мг/дл (95% CI: 1.23–5.25; P=0.002).
• Анализ в подгруппе статинов с коротким периодом полураспада не выявил статистически значимых различий между утренним и вечерним приемом гиполипидемического препарата по показателям ЛПВП и триглицеридов, но преимущества вечернего приема по изменению общего холестерина и ЛПНП. Среднее различие было равно: ЛПВП, 0.28 мг/дл ( 95% CI: -1.49 — 2.06; P=0.75), триглицериды, 0.97 мг/дл (95% CI: -13.54-15.48; P=0.90), общий холестерин, 12.10 мг/дл (95% CI: 5.25–18.95; P=0.0005), ЛПНП, 9.68 мг/дл (95% CI: 3.32 -16.03; P=0.003).
• Анализ с включением пациентов, которым назначали статины с длинным периодом полураспада не показал достоверных различий триглицеридов, холестерина и ЛПНП, но превосходство вечерней дозы по изменению показателя ЛПВП. Среднее различие составило: общий холестерин, 0.70 мг/дл (95% CI: -1.40 — 2.80; P=0.51), ЛПВП, -0.01 мг/дл (95% CI: -0.94-0.92 P=0.98), триглицериды, 1.72 мг/дл (95% CI: -2.82 to 6.27; P=0.46) и ЛПВП, 2.53 мг/дл (95% CI: 0.41–4.64; P=0.02).
• В одном из трех исследований, оценивавших приверженность терапии, показано, что утренний прием ассоциирован с лучшим комплаенсом, тогда как в двух других эффект был нейтральным.

Источник:

Awad K, Serben M, Person P, et al. Journal of Clinical Lipidology 2021 June.

Стоит ли принимать статины?

В итоге, мы получаем, что статины являются довольно эффективными препаратами, но, при этом, обладают рядом побочных действий. Для многих пожилых людей, это лекарство является жизненно необходимым, поэтому, если ваш лечащий врач выписал вам статины, ни в коем случае нельзя игнорировать это назначение, самостоятельно корректировать схему лечения, пропускать приёмы лекарства. Все есть яд, и все есть лекарство. Разница лишь в грамотном использовании. Физическая активность, правильно подобранная диета, своевременный и правильный приём препарата и регулярные консультации врача помогут снизить риски возникновения осложнений и обеспечат вам спокойную старость, несмотря на проблемы с холестерином.

Как еще снизить холестерин без статинов?

Кроме лекарственных препаратов и природных средств больному атеросклерозом необходимо соблюдать некоторые рекомендации относительно образа жизни:

• Как повысить уровень «хорошего» холестерина. высыпаться (сон не менее 8-9 часов в сутки);

• повысить уровень активности. Полезны занятия спортом умеренной интенсивности, лечебная физкультура (не менее 40 минут в день);
• скорректировать питание (гипохолестериновая диета «Стол №10»). Полностью отказаться от жирных, жареных и копченых продуктов. Сало, колбаса, жирное мясо, мясные бульоны – все это нужно исключить из рациона. Заменить животные жиры растительными: маслами (оливковым, льняным, тыквенным), орехами, авокадо, злаками. Разрешается употреблять рыбу.
• от сладкого лучше отказаться совсем. Углеводы легко усваиваются организмом и препятствуют расщеплению жиров.
• исключить вредные привычки из жизни (курение, спиртные напитки).

Можно ли навсегда отказаться от таблеток

После того, как вы три месяца придерживались здорового образа жизни и принимали продукты, богатые натуральными статинами, проверьте уровень холестерина. Если за это время проявилась положительная динамика (то есть уровень вредных фракций падает, а полезных — растет), вы можете продолжать лечение природными средствами.

В противном случае придется принимать препараты по назначению врача, чтобы нормализовать жировой обмен. Оставлять его в состоянии нестабильности крайне не рекомендуется.

Проверять уровень холестерина нужно ежегодно. В случае ухудшения показателей обязательна консультация врача.