Спазмолитики: от клинической фармакологии до фармакотерапии

На протяжении жизни человек неоднократно испытывает боль в животе. В возрасте до 50 лет чаще всего причина боли носит не органический, а функциональный характер, когда медикаментозная терапия, скорее всего, будет эффективна. Причиной может быть кишечная колика (у детей первых месяцев жизни), синдром разраженного кишечника, дискинезия желчевыводящих путей, дисфункция сфинктера Одди и др. Около трети случаев функциональной боли сопровождаются спазмом гладкой мускулатуры ЖКТ. Именно поэтому так широко используются спазмолитики без назначения врача. Оказывая выраженное обезболивающие действие и нормализуя функционирование органа, они, в отличие от ненаркотических и опиоидных анальгетиков, не вмешиваются в механизмы возникновения боли, то есть не «стирают» картину заболевания, которая критически важна при диагностике.

Nota bene!

При обращении клиента за средством от боли в животе необходимо исключить ургентные ситуации, чтобы вовремя отправить страдальца к врачу. К ним относятся:

1. Сильная боль, мешающая спать и делать что бы то ни было, продолжается дольше 1–2 часов.
2. Сильная боль в животе сопровождается рвотой.
3. Сильная боль сопровождается повышенной температурой тела — 38,5°С и выше.
4. Сильная боль сопровождается потерей сознания.
5. Сильная боль в животе у беременной женщины.
6. Мышцы живота напряжены, и живот жесткий, как доска.
7. Диарея с примесью ярко-красной крови.
8. Стул темный, дегтеобразный.
9. Рвота кровью.
10. Боль в животе сопровождается одновременно рвотой, диареей и сильным обезвоживанием.

Клеточный механизм боли

Гладкомышечные клетки в основном находятся в толстой кишке. В тонкой кишке их значительно меньше. Механизм сокращения клеток зависит от концентрации ионов кальция в цитоплазме. Источниками кальция является внеклеточное пространство, связанное с цитоплазмой через кальциевые (медленные) каналы мембран, а также внутриклеточное депо. Высвобождение кальция приводит к сокращению мышечной клетки. Сокращение мышечных клеток образует спазм и человек чувствует боль.

Процесс мышечного сокращения чаще всего запускает медиатор ацетилхолин, связываясь с мускариновыми холинорецепторами (М-холинорецепторами). Таким образом, блокада М-холинорецепторов приводит к снижению тонуса и расслаблению гладкой мускулатуры (а значит, помогает снять боль в животе). На этом, в частности, основан механизм действия группы препаратов под названием М-холинолитики.

Взаимодействие кальция с кальмодулином ведет к взаимодействию актина с миозином и сокращению клетки. ЦАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат) ослабляют взаимодействие кальция с кальмодулином, а также затрудняют вход ионов кальция внутрь клетки. Уровень цАМФ и цГМФ контролируется фосфодиэстеразой (ФДЭ), которая разрушает избыток этих нуклеотидов. Таким образом, если снизить активность ФДЭ, снизится концентрация ионов кальция в цитоплазме и тонус мышечной клетки снизится.

На основе описанных механизмов регуляции концентрации кальция внутри мышечной клетки, которые нарушаются при патологических условиях и приводят к спазму, созданы основные группы спазмолитиков:

1. М-холинолитики (атропин, гиосцина бутилбромид).
2. Ингибиторы ФДЭ IV (дротаверин).
3. Блокаторы выхода кальция из внутриклеточных депо или блокаторы натриевых каналов (мебеверин).
4. Блокаторы кальциевых каналов.

Спазмолитики: от клинической фармакологии до фармакотерапии

Препараты, относящиеся к группе спазмолитиков, являются одними из самых востребованных и назначаемых врачами различных специальностей. Дисфункция гладкомышечных клеток внутренних органов лежит в основе как хронического, так и острого болевого синдрома, при различных заболеваниях органов пищеварения, мочевыводящей системы органов малого таза [1, 2]. Наиболее частой причиной развития боли при патологии внутренних органов, имеющих слой гладкомышечных клеток, является их избыточное сокращение. Симптомы спастической дисфункции органов пищеварения встречаются в 30% случаев при отсутствии органического поражения желудка или кишечника, что обусловливает частое самостоятельное (без врачебного назначения) применение спазмолитических препаратов. Широкое применение препаратов этой группы диктует необходимость постоянно напоминать об их клинической фармакологии, особенно свойствах и переносимости, во избежание как недооценки, так и переоценки лечебных возможностей.

Важно, что, ликвидируя или предотвращая спазмы гладкой мускулатуры, спазмолитики хотя и оказывают выраженное анальгетическое действие, нормализуя функционирование органа, но при этом не вмешиваются в механизмы боли. В отличие от ненаркотических и опиоидных анальгетиков они не представляют существенной угрозы «стирания» симптоматики при тяжелом органическом поражении (маскирование картины и затруднение в верификации диагноза).

Наиболее часто спазмолитики применяются для:

• симптоматического лечения, если спазм является характерным сопровождающим симптомом заболевания, но не играет роли в патогенезе;
• этиотропной терапии, если спазм лежит в основе патологического состояния;
• премедикации при подготовке пациентов к различным процедурам.

Процесс сокращения мышечной клетки определяется концентрацией ионов кальция в ее цитоплазме, попадающих из внеклеточного пространства через кальциевые (медленные) каналы клеточных мембран. Другой источник кальция — внутриклеточные депо, в большей степени представленные в гладкой мускулатуре толстой кишки и значительно меньше — в тонкой кишке, в том числе 12-перстной. Высвобождение этой фракции ионов кальция приводит к фазовому сокращению мышечной клетки [3]. Одним из наиболее распространенных медиаторов, влияющих на процесс мышечного сокращения, является ацетилхолин. При его взаимодействии с мускариновыми холинорецепторами (М-холинорецепторами) происходит открытие натриевых каналов, вход ионов натрия в клетку и, как следствие, деполяризация мембраны. Деполяризация, в свою очередь, приводит к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки, повышению его внутриклеточной концентрации и мышечному сокращению. Активация ацетилхолином М-холинорецепторов приводит к повышению тонуса, сокращению гладкомышечной клетки, а блокада — к снижению тонуса и расслаблению гладкомышечной клетки, что лежит в основе назначения в качестве спазмолитиков М-холиноблокаторов [4, 5].

Кальций взаимодействует с кальмодулином, активирует киназу легких цепей миозина, которая отщепляет фосфорный остаток от молекулы АТФ, связанной с миозином, что ведет к взаимодействию актина и миозина и сокращению клетки. Важнейшую роль в функционировании мышцы, как известно, играет система циклических нуклеотидов [6]. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) тормозят высвобождение внутриклеточного кальция и вход ионов кальция внутрь клетки (цАМФ), ослабляют взаимодействие ионов кальция с кальмодулином. Уровни цАМФ и цГМФ контролируются фосфодиэстеразой (ФДЭ), разрушающей эти нуклеотиды. Таким образом, чем выше активность ФДЭ, тем ниже концентрация цАМФ и цГМФ, тем выше концентрация ионов кальция в цитоплазме и тонус мышечной клетки и, напротив, чем ниже активность ФДЭ, тем выше концентрация цАМФ и цГМФ, тем ниже концентрация ионов кальция в цитоплазме и тонус мышечной клетки. Физиологическая роль ФДЭ многообразна. Выделено 11 изоформ этого фермента [4]. Основные типы ФДЭ, влияющие на тонус гладкомышечной клетки, представлены в

.

Описанные выше механизмы регуляции концентрации кальция внутри мышечной клетки, которые нарушаются при патологических условиях и приводят к спазму гладкомышечных клеток внутренних органов, подразумевают наличие нескольких мишеней фармакологического воздействия [7]:

1. блокада нейротропного воздействия, то есть блокирование эффекта ацетилхолина на М-холинорецептор (атропин, гиосцина бутилбромид);
2. торможение активности ФДЭ IV (дротаверин (Но-шпа));
3. блокада входа ионов кальция (блокаторы кальциевых каналов);
4. блокада выхода кальция из внутриклеточных депо (мебеверин).

М-холинолитики

Это одна из старейших групп лекарственных средств, применяемых в медицине для воздействия на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Они в 5–10 раз эффективнее влияют на моторику желудка, чем толстого кишечника, что связано с неодинаковой плотностью М-холинорецепторов в различных отделах желудочно-кишечного тракта [8]. Наибольшее количество рецепторов — в желудке, значительно меньше — в кишечнике. Классический холинолитик атропин потерял свое значение вследствие большого количества побочных эффектов. Попыткой увеличить безопасность терапии М-холинолитиками было создание гиосцина бутилбромида, относящегося к относительно селективным М-холиноблокаторам, действующим на М1-и М3-подтипы рецепторов, локализованные преимущественно в стенках верхних отделов желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря и билиарных протоков. В отличие от атропина препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет низкую (8–10%) системную биодоступность, что накладывает отпечаток на вариабельность в проявлениях эффекта.

Гиосцина бутилбромид накапливается в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, выводится из организма в неизмененном виде почками. Действует преимущественно на желудок, 12-перстную кишку, желчный пузырь. Спазмолитическое действие на тонкую и толстую кишку реализуется в дозах, в 2–10 раз превышающих терапевтические, поэтому при спазмах этих отделов кишечника применение не целесообразно (лучше использовать миотропные спазмолитики, например, дротаверин (Но-шпа)) [9].

Холинолитики успешно применяются при болях в животе, обусловленных спазмом в верхних отделах ЖКТ: дисфункции сфинктера Одди, дискинезии желчевыводящих путей, пилороспазме. Несмотря на то, что гиосцина бутилбромид не проникает в ЦНС, он может вызывать типичные для М-холинолитиков побочные эффекты (в сравнении с плацебо на 4% чаще). Это делает его, как и другие препараты группы, противопоказанным при глаукоме, доброкачественной гиперплазии простаты, органических стенозах желудочно-кишечного тракта, тахиаритмиях [10]. Поскольку препарат продается без рецепта и может вызвать нежелательные эффекты у пациентов, страдающих указанными заболеваниями, важно заблаговременно информировать их об этом. К сожалению, значение селективности действия лекарственных средств часто необоснованно преувеличивается. Так, спорным представляется утверждение, что гиосцина бутилбромид действует только в месте спазма, поскольку М-холинорецепторы расположены не локально.

С точки зрения широты воздействия на органы и системы гиосцина бутилбромид не менее эффективен, чем миотропные средства (дротаверин (Но-шпа)), но его действие, в отличие от миотропных препаратов, может повышать риски при его использовании: его нельзя принимать детям до 6-летнего возраста, одновременно с антидепрессантами (особенно трициклическими), антигистаминными и противоаритмическими препаратами, а также бета-адреномиметиками (высокий риск отрицательного взаимодействия между этими лекарственными средствами). Гиосцина бутилбромид, как и другие М-холинолитики, ухудшает состояние больных с рефлюкс-эзофагитом, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы вследствие расслабления нижнего пищеводного сфинктера и увеличения заброса кислого содержимого в пищевод. У пожилых больных с хроническими атоническими запорами, у ослабленных больных существует риск развития непроходимости кишечника. При хронических заболеваниях легких при применении М-холинолитиков может произойти сгущение секрета и увеличиться степень бронхиальной обструкции. У мужчин возможно снижение потенции.

При продолжительном приеме отменять препарат следует постепенно, во время лечения категорически нельзя употреблять алкогольные напитки, находиться на жарком солнце, выполнять интенсивную физическую работу или заниматься спортом (нарушение функций потовых желез препаратом при одновременной инсоляции может вести к тепловому удару).

Таким образом, статус гиосцина бутилбромида как безрецептурного средства не освобождает больного от необходимости периодического врачебного контроля. Именно с этими проблемами связано то, что в настоящее время за рубежом известные у нас М-холинолитики используются все реже. К тому же выраженность их эффекта зависит от исходного тонуса парасимпатической нервной системы, что определяет существенные индивидуальные различия эффективности препаратов у пациентов с различной выраженностью ваготонии.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (иФДЭ)

На подавлении активности ФДЭ IV основан эффект традиционных широко применяемых спазмолитиков, таких как дротаверин (Но-шпа). Поскольку ФДЭ IV представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желче- и мочевыводящих путей, то ее блокада дротаверином (Но-шпа) оказывает универсальное спазмолитическое действие, независимо от степени контракции или причины, ее вызвавшей. Дротаверин, в отличие от гиосцина бутилбромида и других миотропных спазмолитиков, обладает противоотечным и антивоспалительным эффектами (ФДЭ IV типа активно участвует в процессе развития воспаления).

Фармакодинамические свойства лежат в основе патогенетического лечебного эффекта дротаверина и широко используются не только для снятия острого спастического синдрома, но и при обеспечении длительной фармакотерапии, например, при дискинезиях желчных ходов, желчно-каменной болезни, хронических заболеваниях кишечника со спастическим синдромом, сопровождающимся коликообразными или распирающими болями. Отсутствие антихолинергической активности положительным образом сказывается на безопасности дротаверина, расширяя круг лиц, которым он может быть назначен, в частности, снимаются ограничения применения у детей (можно с года жизни), у мужчин пожилого возраста с патологией предстательной железы, а также при сопутствующей патологии и совместном приеме с другими препаратами.

Терапевтическая концентрация дротаверина в плазме при приеме внутрь наблюдается в течение 45 мин. После однократного перорального приема 80 мг максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа, а биодоступность при приеме внутрь составляет 60%. Препарат хорошо проникает в различные ткани, метаболизируется (окисляется) почти полностью до монофенольных соединений, метаболиты быстро конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 16 часов. Около 60% дротаверина при пероральном приеме выделяется через ЖКТ и до 25% с мочой. Наличие лекарственной формы как для энтерального, так и парентерального введения делает возможным широкое использование препарата в экстренной ситуации с последующим переходом на прием внутрь с целью длительного применения. Так, парентеральное введение дротаверина (Но-шпы) обеспечивает быстрый и сильный спазмолитический эффект, что особенно важно при развитии острых, интенсивных коликообразных спастических болей.

Дротаверин (Но-шпа, Но-шпа форте) эффективен при лечении различных желудочно-кишечных заболеваний, характеризующихся спазмом гладкой мускулатуры (дискинезии желчевыводящих путей, спазме сфинктера Одди, пилороспазме, синдроме раздраженной кишки), активно применяется при мочекаменной болезни, повышении артериального давления, нарушениях регионального кровотока, в том числе и для самолечения.

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании применение Но-шпы достоверно уменьшало болевой синдром при дискинезии сфинктера Одди у 60% больных, тогда как плацебо в 55% случаев не влияло на интенсивность болевого синдрома. В этом исследовании Но-шпа оказалась в 2 раза более эффективной, чем анальгетики. Результаты исследований показали, что Но-шпа является средством выбора при спазмах гладкой мускулатуры билиарной системы как для монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами и хирургическими методами лечения. В двойном слепом рандомизированном исследовании с плацебо-контролем у 62 больных с синдромом раздраженной кишки и запором в течение 8 недель лечения Но-шпой достоверно снизилась боль в животе (на 47%) и метеоризм. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективность Но-шпы изучалась у 70 больных в возрасте с синдромом раздраженной кишки в течение 4 недель. Результаты показали, что Но-шпа значительно уменьшает частоту боли по сравнению с плацебо — на 47% (р < 0,001), метеоризма на 21% и диспепсии — на 20% (р < 0,001), улучшает время пассажа в толстой кишке [11].

Длительное использование препарата является безопасным, что связано с отсутствием влияния на холинэргические структуры и существенно улучшает его переносимость. Но-шпа входит в стандарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения, утвержденные в Российской Федерации.

Блокаторы натриевых каналов

Действие основано на нарушении деполяризации мембраны гладкомышечных клеток желудочно-кишечного тракта, снижении проницаемости мембраны для внеклеточного натрия и, кроме того, косвенном подавлении выхода калия из клетки. Результатом этого является нарушение процесса деполяризации и блокирование внутриклеточных кальциевых депо. Наиболее известный препарат — производное вератровой кислоты мебеверин. Он связывается с молекулярными структурами натриевых каналов, не затрагивая холинорецептор, уменьшает отток ионизированного калия из клетки, поэтому устраняет спазм, не вызывая гипотонии толстой кишки [12]. Метаболизируется при прохождении через стенку кишечника и печень, метаболиты препарата выводятся с мочой.

Мебеверин назначают в основном при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (неязвенная диспепсия, синдром раздраженной кишки), а также при вторичных спазмах, обусловленных органическим заболеванием кишечника и желчевыводящих путей. Он используется исключительно в плановом порядке, т. е. предусматривается только курсовое лечение, в отличие от дротаверина, который может быть применен как для купирования, так и профилактики спастических болей.

Эффективность мебеверина не всегда проявляется при монотерапии. Так, в обширном фармакоэпидемиологическом исследовании [13] показано, что при синдроме раздраженной кишки в сравнении с контролем (стандартной терапией) он требует большей совместной лекарственной поддержки, чем в контроле, что ведет к увеличению затрат (табл. 2).

Из табл. 2 понятно, что соотношение шансов всегда больше в группе мебеверина, что свидетельствует о большей вероятности назначения сопутствующей патогенетической терапии в сравнении с традиционным лечением. Кроме того, на репрезентативной группе (n = 3431) установлено, что при применении мебеверина вероятность госпитализации при разных заболеваниях повышается, что свидетельствует о вариабельности лечебного эффекта препарата и сопровождается увеличением расходов на лечение (табл. 3).

В

сформулированы основные показания для назначения спазмолитиков при заболеваниях и состояниях внутренних органов.

Заключение

Боль — универсальный симптом при самых разнообразных поражениях внутренних органов, в основе ее возникновения часто лежит спазм гладкой мускулатуры. Знание клинической фармакологии препаратов данной группы позволяет осуществить наиболее целенаправленный выбор препарата. Используя фармакодинамику препаратов, становится возможным их рациональное, эффективное и безопасное комбинирование между собой. Из всей группы спазмолитических препаратов самым востребованным является дротаверин (Но-шпа), отвечающий критериям эффективности, безопасности и экономичности в большей степени, чем остальные. Обзор результатов исследований свидетельствует, что Но-шпа эффективна как для быстрого купирования острых болей, обусловленных спазмом, так и для достаточно продолжительного лечения пациентов с хронической патологией. В отличие от других спазмолитиков, эффект Но-шпы не ограничивается органами желудочно-кишечного тракта, что делает препарат универсальным для купирования спазматических состояний любого генеза и локализации и связанного с ним болевого синдрома. Важной особенностью фармакодинамики Но-шпы является отсутствие влияния на холинэргические структуры, что делает препарат более безопасным по сравнению с М-холиноблокаторами. Механизм действия, отличный от других препаратов группы, предоставляет возможности для широкого эффективного комбинирования как в рамках группы спазмолитиков, так и с препаратами других фармакологических групп (антисекреторные, ненаркотические анальгетики, опиоиды).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук, доцент Институт фармакологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург

М-холинолитики

Один из относительно старейших селективных М-холинолитиков — гиосцина бутилбромид (впервые зарегистрирован в Германии 1951 году). Он действует на М1- и М3‑подтипы рецепторов, локализованные преимущественно в стенках верхних отделов ЖКТ, желчного пузыря и билиарных протоков. Гиосцина бутилбромид не проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает слабым системным эффектом, в отличие от атропина. Однако он противопоказан людям с глаукомой, доброкачественной гиперплазией простаты, а также при органических стенозах желудочно-кишечного тракта и тахиаритмиях. Гиосцина бутилбромид накапливается в гладкой мускулатуре ЖКТ и выводится в неизмененном виде почками. Препарат успешно используется при дисфункции сфинктера Одди, дискинезии желчевыводящих путей и спазме привратника желудка.

Выраженность эффекта гиосцина бутилбромида зависит и от индивидуальной чувствительности пациента к этому препарату. К сожалению, спазмолитическое действие гиосцина бутилбромида на тонкую (кроме 12‑перстной) и толстую кишки может реализоваться при приеме дозы в 2–10 раз выше терапевтической, поэтому его применение бесполезно при спазмах в нижних отделах живота. Большое количество ограничений и рисков при приеме этого препарата требует наблюдения врача, именно поэтому в настоящее время за рубежом известные у нас М-холинолитики используются всё реже. Однако гиосцина бутилбромид по‑прежнему отпускается без рецепта.

Спазмолитики (в гастроэнтерологии)

Спазмолитики

— лекарственные препараты, уменьшающие спазм гладкой мускулатуры. Спазмолитики являются препаратами первого выбора при лечении болей в животе слабой и средней интенсивности. Спазмолитики применяются при фармакологической терапии больных функциональной диспепсией, пациентов с синдромом раздраженной кишки легкого течения, дискинезиями желчевыводящих путей, а также лечении обострения язвенной болезни до назначения эрадикационной терапии Helicobacter pylori , обострения желчнокаменной болезни до выполнения холецистэктомии и т. д. Спазмолитики также используются как бронхолитические средства для снятия спазмов бронхиальных мышц, для стимуляции сердечной деятельности в процессе лечения стенокардии.

Миотропные спазмолитики, применяемые в гастроэнтерологии

• лекарства с действующим веществом папаверин: папаверин, папаверин гидрохлорид, папаверин МС, папаверин буфус
• лекарство с комплексным действующим веществом папаверин + бендазол: Папазол
• лекарства с действующим веществом дротаверин: Беспа, Биошпа, Веро-Дротаверин, Дроверин, дроверина раствор для инъекций 2%, дротаверин, Дротаверин МС, Дротаверин форте, Дротаверин-АКОС, Дротаверин-КМП, Дротаверин-МИК, Дротаверин-СТИ, Дротаверин-УБФ, Дротаверин-ФПО, Дротаверин-эллара, дротаверина гидрохлорид, дротаверина гидрохлорид таблетки 0,04 г, Но-шпа, Но-шпа форте, Нош-бра, Спазмол, Спазмонет, Спазмонет форте, Спазмоверин, Спаковин
• лекарства с действующим веществом мебеверин: Дюспаталин, мебеверина гидрохлорид, Ниаспам, Спарекс
• лекарства с действующим веществом тримебутин: Необутин, Необутин Ретард, Тримебутин СЗ, Тримедат, Тримедат Валента и Тримедат Форте.
• селективный спазмолитик, оказывающий действие исключительно на сфинктер Одди, сфинктер Люткенса и желчевыводящие пути — гимекромон (торговое наименование Одестон)
• спазмолитик, предназначенный для детей в возрасте от двух недель (на основе экстракта плодов и масла фенхеля): Плантекс
• комплексное лекарство Метеоспазмил (спазмолитик альверин + пеногаситель симетикон)
• фитопрепарат на основе 9 трав — Иберогаст

Зоны распространения и выраженности спазмолитического эффекта указаны в таблице ниже (Минушкин О.Н. и др.):

Локализация спазма	Дротаверин	Папаверин	Гиосцин	Мебеверин	Пинаверия бромид	Отилония бромид	Гимекромон	Тримебутин
Желудок	++	+	++	—	+	+	—	+
Желчевыводящие пути	++	+	++	+	+	++	++	++
Сфинктер Одди	++	+	++	+	+	+	+++	++
Кишечник	++	++	+	+++	++	++	—	+++
Мочевыводящие пути	++	+	+/-	—	+/-	+/-	—	—
Матка	++	+	—	—	—	—	—	—
Сосуды	+	++	—	—	—	—	—	—

Селективные блокаторы кальциевых каналов гладких мышц ЖКТ

Двигательная функция ЖКТ находится под контролем многочисленных регулирующих импульсов со стороны центральной, периферической и энтеральной нервных систем. Кроме того, моторная активность регулируется большой группой желудочно-кишечных пептидов и биоактивных молекул, действующих паракринно и как нейротрансмиттеры на уровне мейсснеровского и ауэрбаховского нервных сплетений. На конечном этапе сбалансированная работа гладкомышечного аппарата зависит от концентрации кальция в цитоплазме миоцита и его перемещений через клеточную мембрану. Увеличение концентрации кальция сопровождается образованием комплекса актин-миозин и сокращением, а ее снижение ведет к релаксации гладких мышц (Белоусова Е.А.). Блокаторы кальциевых каналов закрывают кальциевые каналы клеточных мембран, препятствуют входу ионов кальция в цитоплазму и вызывают расслабление гладкой мускулатуры. В медицине важную роль играют неселективные блокаторы кальция, такие как нифедипин, верапамил, дилтиазем и другие. Однако эта группа препаратов действует прежде всего на сердечно-сосудистую систему; для достижения гастроэнтерологических эффектов требуются высокие дозы, что практически исключает их использование в гастроэнтерологии (Минушкин О.Н., Масловский Л.В.). Для снятия спазмов в органах брюшной полости применяют такие селективные блокаторы кальциевых каналов гладких мышц, которые в терапевтических дозах не оказывают воздействие на сердечно-сосудистую систему. Избирательно действующие на ЖКТ блокаторы кальциевых каналов, миотропные спазмолитики: пинаверия бромид (торговое наименование дицетел) и отилония бромид (спазмомен).

Сравнение миотропных спазмолитиков

Первым из применяемых до настоящего времени спазмолитиков является папаверин. Он был выделен из опиума в 1848 году. В промышленных объемах папаверин выпускается с 1930 года фирмой Хиноин, Венгрия. В 1961 году было получено гидрированное производное папаверина — дротаверин, имеюший торговое наименование но-шпа. Но-шпа близка по химической структуре и механизму действия к папаверину. Оба являются ингибиторами фосфодиэстеразы IV типа и антагонистами кальмодулина. При этом избирательность действия но-шпы в отношении ФДЭ заметно больше и селективность её воздействия на гладкие мышцы выше в 5 раз, чем у папаверина. Но-шпа является более эффективным препаратом, чем папаверин, однако в России папаверин остаётся популярным лекарством, как в силу сложившейся традиции, так и низкой цены. Мебеверин является миотропным спазмолитиком двойного действия, который снимает спазм и не вызывает атонии. Важным является то, что мебеверин не действует на холинэргическую систему и поэтому не вызывает таких побочных эффектов как сухость во рту, нарушения зрения, тахикардия, задержка мочи, запоры и слабость. При лечении органов пищеварительного тракта мебеверин более эффективен и имеет меньше побочных эффектов, чем дротаверин и папаверин.

М-холиноблокаторы со спазмолитическим действием

Если в России для купирования спастических болей в животе чаще всего применяются миотропные спазмолитики, то в некоторых западных странах более популярны холинолитические спазмолитики, а среди последних — гиосцина бутилбромид (синонимы: бутилскополамин, гиосцин-N-бутилбромид; торговые марки в странах бывшего СССР: спанил, спазмобрю и другие). Существенным преимуществом гиосцина бутилбромида является то, что лишь небольшое его количество попадает в системный кровоток (около 1 %), а также то, что он не проникает через гематоэнцефалический барьер и лишен выраженного атропиноподобного системного действия. Таким образом, он имеет значительно меньше побочных эффектов, чем, например, дротаверин (Но–шпа).

Сравнение эффективности спазмолитиков с помощью электрогастроэнтерографии

В целях сравнения эффективности действия основных классов спазмолитиков в вариантах «курсовой терапии» и при приёме «по требованию» было проведено электрогастроэнтерографическое исследование. Критерием эффективности считалось снижение электрической активности в разных отделах желудочно-кишечного тракта. Установлено, что при «курсовой терапии» достоверные различия между дротаверином, мебеверином и гиосцина бутилбромид не обнаруживаются (Белоусова Л.Н. и др.):

Снижение уровня мощности (в % по сравнению с исходным уровнем) в различных отделах ЖКТ натощак на фоне «курсовой терапии» спазмолитиков. Достоверного различия в действии различных спазмолитиков не наблюдается Одновременно установлено, что при разовом приеме наибольшей спазмолитической активностью в короткий промежуток времени обладает гиосцина бутилбромид. Вероятнее всего это объясняется его двойным спазмолитическим действием путем селективного связывания с мускариновыми рецепторами, расположенными на гладких мышцах ЖКТ, и параллельным ганглиоблокирующим действием, что обусловливает быстрое наступление клинического эффекта (Белоусова Л.Н. и др.):

Снижение уровня мощности (в % по сравнению с исходным уровнем) в различных отделах ЖКТ натощак после однократного приема спазмолитического препарата. Видно, что гиосцин бутилбромида действует более эффективно

Материалы для пациентов

На сайте GastroScan.ru имеются материалы для пациентов по различным аспектам гастроэнтерологии:

• «Советы врачей» в разделе сайта «Пациентам»
• «Популярная гастроэнтерология» в разделе «Литература»
• «Популярная гастроэнтерология» в разделе «Видео»

Пуликации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения спазмолитиков в гастроэнтерологии

• Белоусова Е.А. Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению // Фарматека.– 2002. – № 9. – с. 40–46.
• Баранская Е.К. Боль в животе: клинический подход к больному и алгоритм лечения. Место спазмолитической терапии в лечении абдоминальной боли // Фарматека. – 2005. – № 14 (109).
• Белоусова Л.Н., Барышникова Н.В., Журавлева М.С. и др. Сравнительная характеристика спазмолитических препаратов по данным периферической электрогастроэнтерографии // Фарматека. – 2012. – № 13.
• Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Иванова О.И., Ардатская М.Д. Современная спазмолитическая терапия в практике врача-терапевта // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2013. № 4. С. 78–83.
• Топорков А.С. Эффективность селективных миотропных спазмолитиков для купирования абдоминальной боли // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2011. № 28. С. 1752–1761.

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Спазмолитики», содержащий публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения спазмолитических препаратов при лечении заболеваний органов ЖКТ. Назад в раздел

Ингибиторы фосфодиэстеразы (иФДЭ) IV типа

Это традиционно широко используемые спазмолитики: дротаверина гидрохлорид и папаверин. Их инъекционные формы продаются по рецепту, а таблетированные — без рецепта. ФДЭ IV широко представлена в гладкой мускулатуре по всей длине кишечника, а также в желчевыводящих и мочевыводящих путях. Таким образом, блокирование ФДЭ IV оказывает универсальное спазмолитическое действие независимо от степени спазма или его причины. Кроме того, дротаверин обладает противоотечным и противовоспалительным эффектами. Дротаверин можно использовать при острой боли в животе — как для купирования острого спазма, так и для длительной терапии дискинезий желчных ходов, желчнокаменной болезни, хронических заболеваний кишечника со спастическим синдромом, которые сопровождаются коликообразными или распирающими болями. В отличие от М-холинолитиков, дротаверин можно использовать у мужчин пожилого возраста с патологией предстательной железы, а также при сопутствующей патологии и совместном приеме с другими препаратами. Терапевтическая концентрация дротаверина в плазме при приеме внутрь достигается через 45 минут.

Тигацил 50 мг N10 лиофилизат для приготовления раствора

Форма выпуска

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Упаковка

10 шт.

Фармакологическое действие

Тигацил — антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи. Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

Показания

— осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

— осложненные интраабдоминальные инфекции;

— внебольничная пневмония.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к антибиотикам группы тетрациклинов.

С осторожностью

следует применять препарат при тяжелой печеночной недостаточности.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение Тигацила допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит возможный риск для плода. Данные о выведении тигециклина с грудным молоком у человека отсутствуют. При необходимости назначения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Опыта применения препарата Тигацил в период родов не имеется.

Особые указания

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять Тигацил только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигацил можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов. Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигацил способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому Тигацил следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда. Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая Тигацил. Пациенты, у которых на фоне лечения Тигацилом отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии Тигацилом. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена. Эффективность и безопасность Тигацила у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований. Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая Тигацил. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile. При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения. При назначении Тигацила пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии. Применение Тигацила, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры. Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача. Опыт применения Тигацила для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен. Применение Тигацила в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигацил не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Состав

1 флакон содержит тигециклин 50 мг.

Способ применения и дозы

Препарат Тигацил вводят в/в капельно в течение 30-60 мин. Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 ч. Курс лечения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях составляет 5-14 дней, при внебольничной пневмонии — 7-14 дней. Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией больного на лечение. Пациентам с легкими и среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) после введения начальной дозы Тигацила100 мг, в последующем препарат назначают по 25 мг каждые 12 ч; при этом необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию больного на лечение. Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата. Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Побочные действия

Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии Тигацилом чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.

Классификация побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Со стороны свертывающей системы крови:

часто — увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения:

иногда — эозинофилия; в единичных случаях — тромбоцитопения.

Аллергические реакции:

в единичных случаях — анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС:

часто — головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — флебит; иногда — тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда — острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ — в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда — желтуха; в единичных случаях — выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции:

часто — зуд, сыпь.

Со стороны половой системы:

иногда — вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Местные реакции:

иногда — воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции

Прочие:

часто — головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда — озноб.

Со стороны лабораторных показателей:

часто — повышение азота мочевины крови, повышение активности ЩФ в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда — повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Лекарственное взаимодействие

При сопутствующем применении Тигацила и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении Тигацила одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль Тигацила.

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс Тигацила. В свою очередь Тигацил вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений.

Тигацил в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (500 мкг с последующим назначением в суточной дозе 250 мкг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении Тигацила совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Совместимость

Тигацил совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При назначении через Т-образный катетер Тигацил растворенный в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы для инъекций совместим с амикацином, добутамином, допамина гидрохлоридом, гентамицином, галоперидолом, раствором Рингера лактата, лидокаина гидрохлоридом, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидина гидрохлоридом, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При применении через Т-образный катетер Тигацил несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Передозировка

Передозировка препарата Тигацила не описана.

В/в введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты.

Гемодиализ не обеспечивает выведения тигециклина из организма.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Блокаторы натриевых каналов

Эти препараты через каскад реакций блокируют внутриклеточные кальциевые депо. Наиболее известный препарат — производное вератровой кислоты — мебеверин. В отличие от холинолитиков, не вызывает гипотонию толстой кишки. Чаще всего этот препарат назначается при функциональных нарушениях ЖКТ или как вспомогательное средство при органических заболеваниях ЖКТ. Используется мебеверин только для курсового лечения. Мебеверин наиболее эффективен в сочетании с другими патогенетическими препаратами. В основном мебеверин отпускается по рецепту, но есть лекарственная форма в таблетках, для приобретения которой назначение врача не требуется.

На блокаторах кальциевых каналов подробней останавливаться не будем, так как у этих препаратов отсутствуют какие‑либо безрецептурные формы.

Особняком стоит безрецептурный миотропный спазмолитик тримебутин. Тримебутин действует на энкефалинергическую систему кишечника и периферические опиатные рецепторы — µ, κ и δ. Обладая сродством к рецепторам усиления и подавления перистальтики, стимулирует сокращение гладкой мускулатуры кишечника при гипокинетических состояниях и оказывается спазмолитиком при гиперкинетических. Тримебутин снижает тонус сфинктера пищевода, способствует опорожнению желудка и усилению перистальтики кишечника, а также ответной реакции гладкой мускулатуры толстой кишки на пищевые раздражители. Его используют при различных функциональных нарушениях ЖКТ.

Фармакологическое действие и его механизм

Препараты группы спазмолитики могут устранять спазм по двум механизмам. Первый механизм заключается в том, что лекарственный препарат соединяется с тем же рецептором на гладкой мышце что и медиатор ацетилхолин, но не активирует рецептор, а блокирует его, просто заняв посадочное место для ацетилхолина. Избыточное количество ацетилхолина не может взаимодействовать со своими рецепторами, и гладкая мышца расслабляется. Такое действие является нейротропным спазмолитическим эффектом. Нейротропным, потому что влияет на вегетативную нервную систему, делая ее активность не эффективной.

Второй механизм, по которому могут действовать спазмолитики, заключается в проникновении лекарственного вещества внутрь гладкомышечной клетки, которое изменяет ее сократительную физиологию и делает ее сокращение неэффективным. При этом разовьется спазмолитический эффект. Такой тип действия называют миотропным спазмолитическим эффектом от гр. myos мышца и thropos направленность действия.

Спазмолитики классифицируют в зависимости от механизма действия, указанного выше, поскольку с механизмом действия связаны хорошо прогнозируемые терапевтические и побочные эффекты.

Спросить и выбрать

Как же подобрать безрецептурный спазмолитик из обширного списка препаратов клиенту аптеки при боли в животе? Помогут наводящие вопросы:

• Есть ли у человека хроническое органическое заболевание ЖКТ — язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, хронический холецистит, хронический панкреатит, желчная колика, дискинезия желчевыводящих путей? Как правило, пациент уже знает, что ему помогает или какой препарат ему рекомендовал врач при обострении.
• Возраст пациента? Пожилым не подойдут селективные М-холинолитики, из‑за риска развития кишечной непроходимости. Также спазмолитики имеют возрастные ограничения для детей: мебеверин можно применять с двенадцати лет, гиосцина бутилбромид и дротаверин — с шести, тримебутин — с трех.
• Для женщин — наличие беременности, лактация? Применение спазмолитиков при беременности возможно только по назначению врача. При лактации противопоказаны иФДЭ и тримебутин. Холинолитики и блокаторы натриевых каналов можно использовать при лактации.
• Боль в верхних отделах живота, возможно, сопровождающаяся тошнотой или рвотой? Подойдет селективный М-холинолитик для взрослых, при отсутствии противопоказаний, описанных в инструкции к конкретному препарату.
• Боль в нижних отделах живота? Подойдут иФДЭ IV типа и блокаторы натриевых каналов.

Источники

1. Синдром абдоминальной боли в практике врача-терапевта Т. М. Бенца «Новости медицины и фармации». Гастроэнтерология (239), 2008.
2. Пчелинцев М. В. «Спазмолитики: от клинической фармакологии до фармакотерапии». Лечащий врач 7 (2008): 74–77.
3. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология (учебник для студентов медицинских вузов) — 5‑е изд., перераб. и доп. — СПб.: изд-во «Сотис-Мед», 2013. — 588 с.
4. Яковенко Э. П., et al. «Агонист опиатных рецепторов тримебутин в терапии функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди». Журнал «Лечащий врач» 2–2014 (2017): 56.
5. Tytgat GN. Hyoscine butylbromide: a review of its use in the treatment of abdominal cramping and pain. Drugs 2007; 67: 1343–57.